دانلود با لینک مستقیم و پر سرعت .
لینک دانلود و خرید پایین توضیحات
فرمت فایل word و قابل ویرایش و پرینت
تعداد صفحات: 53
بیمارى‌هاى ناشى از تکرارهاى سه گانه
آتاکسی اسپینوسربلار (تیپ‌های 1، 2، 3، 6 و 7)
آتاکسی نام یک بیماری خاص نیست بلکه یک نوع نشانه و علامت است که با ضعف در هماهنگی حرکات همراه است. این واژه معمولا برای توصیف وضعیت راه رفتن ناموزون و ناهماهنگ به کار می رود. این وضعیت حرکت تمام عضلات از جمله انگشتان، دست‌ها، بازوها و عضلات زبان و چشم را درگیر میکند.
دلایل بروز آتاکسی متفاوت است و دراغلب موارد در اثر آسیب دیدگی و یا کوچک شدن (آتروفه شدن) مخچه (cerebellum) رخ میدهد. مخچه قسمتی از مغز است که هماهنگی حرکات را کنترل میکند.
در اینجا تصویر MRI مغزی از یک فرد سالم در سمت راست و یک فرد مبتلا به SCA در سمت چپ نمایش داده شده است. آتروفی مخچه در فرد بیمار مشهود است.
آتاکسی را به دو نوع اکتسابی و ارثی تقسیم بندی میکنند.
آتاکسی‌های اکتسابی ( غیر ژنتیکی)
عوامل مختلف محیطی از جمله آسیبها و تومورهای مغزی و همچنین مواد شیمیایی چون میزان زیاد الکل باعث بروز آتاکسی میشوند. آتاکسی‌های اکتسابی در بین اعضای خانواده منتقل نمی‌شوند و بنابراین فرزندان افراد مبتلا به این آتاکسی‌ها به این بیماری مبتلا نخواهند شد.
آتاکسی‌های ژنتیکی
انواع مختلفی از آتاکسی‌های ژنتیکی وجود دارند. رشد آرام و پیشرونده ویژگی بارز این آتاکسی‌ها است. بررسی تاریخچه خانوادگی، انجام معاینات بالینی و تصویر برداری از نورون‌ها به تشخیص این آتاکسی‌ها کمک میکند. از میان انواع ارثی آتاکسی‌ها آتاکسی فردریش، آتاکسی با کمبود ویتامین E، آتاکسی تلانژکتازیا و انواع مختلف آتاکسی نخاعی مخچهای (SCA- Spinocerebellar ) را میتوان نام برد.
آتاکسی‌های نخاعی – مخچهای (SCA)
ناهماهنگی در راه رفتن، صحبت کردن ، حرکات چشم و دست که در طول یک دوره چند ساله به تدریج بیشتر میشود از ویژگی بارز انواع مختلف آتاکسی‌های نخاعی مخچهای است. اکثریت این آتاکسی‌ها توارث اتوزومال غالب دارند و در بیشتر مواقع سن بروز علائم اولیه بیماری بالای 18 سال است.
با توجه به اینکه علائم این آتاکسی‌ها مشابه یکدیگر است انجام آزمایش ژنتیکی می‌تواند در تشخیص این بیماریها بسیار کمک کننده باشد.
الگوی توارث اکثریت انواع آتاکسی نخاعی – مخچهای به صورت اتوزومال غالب است. در این حالت فرزندان دختر یا پسر یک فرد بیمار به احتمال 50 درصد مبتلا به این بیماری مبتلا خواهند شد.
همچون سایر بیماریهای ژنتیکی آتاکسی‌های نخاعی- مخچهای نیز در اثر تغییر ژن‌ها رخ می‌دهند. این تغییر ژنی در بسیاری از انواع آتاکسی های نخاعی بسط تکرارهای سه گانه نوکلئوتیدی است. به عنوان مثال در انواع 1, 2, 3, 6, 7, 17 آتاکسی نخاعی مخچهای توالی CAG در داخل ژن بیش از حد معمول تکرار شده است. در این حالت ژن عملکرد طبیعی خود را از دست میدهد و به همین دلیل علائم بیماری بروز میکند.
پدیده شایعی که در مورد اکثر انواع SCA مشاهده میشود anticipation است. این پدیده با پایین آمدن سن بروز و افزایش شدت بیماری در طول نسل‌ها همراه است. به عبارت دیگر بیماری در یک کودک در سن پایین تر و با شدت بیشتر نسبت به پدر یا مادرش بروز میکند. بررسی‌ها نشان میدهد تغییر اندازه توالی‌های تکرار شده عامل این پدیده است و تعداد این تکرارها در فرزندان بیشتر از پدر و مادر است. البته با دانستن تعداد تکرارها در یک فرد نمی‌تواند سن بروز و یا میزان دقیق علائم بیماری که ظاهر میشوند را پیش بینی کرد.
پدیده دیگری که در مورد این بیماری اهمیت دارد میزان نفوذ است. میزان نفوذ را درصدی از افراد که با داشتن ژن جهش یافته علائم بیماری را نشان می‌دهند تعریف میکنند. در مورد بیماری SCA درصد نفوذ بالاست اما افرادی هم دیده شده‌اند که با داشتن ژن بسط یافته حاوی تکرارهای بیش از حد نرمال هرگز علائم بیماری را نشان نمیدهند.
از میان حدود 25 نوع آتاکسی نخاعی – مخچهای بررسی ژنتیکی 5 نوع آن در این مرکز انجام میگیرد.
آتاکسی نخاعی – مخچهای نوع یک (Spinocerebellar Ataxia Type 1, SCA1):
بیماری ژنتیکی است که با آتاکسی پیشرونده مخچه، اختلال در گفتار، اختلال عملکرد هسته مغزی و در مواردی حرکت غیر طبیعی چشم ، عدم تعادل و مشکل در بلع و هایپوتونیا همراه است. این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسد و ناشی از گسترش تکرار تری نوکلئوتیدی CAG در ژن ATXN1 است. در افراد نرمال تعداد این تکرار بین 6 تا 38 است اما در افراد مبتلا این تکرارها گسترش یافته و به 39 تا 80 تکرار میرسد. البته تکرارهای بین 36 تا 38 را میتوان به عنوان پیش موتاسیون در نظر گرفت. افراد حاوی این تکرار خود طبیعی هستند اما ممکن است گامت حاوی تکرارهای بسط یافته تولید کنند و فرزندان بیمار داشته باشند (anticipation). بیماری معمولا در دهه سوم زندگی بروز میکند اما مواردی از بروز بیماری در کودکی نیز گزارش شده است. امید به زندگی بعد از آشکار شدن علائم بیماری بین 10 تا 30 سال است. در کودکان مبتلا پیشرفت بیماری سریعتر است. تشخیص مبتلایان با انجام آزمایش PCR شناسایی کننده تکرارهای نوکلئوتیدی در ژن ATXN1 انجام میشود. این آزمایش با استفاده از یک جفت پرایمر، الل نرمال با تکرارهای 6 تا 38 نوکلئوتیدی و الل موتان با تکرارهای 39 تا 80 نوکلئوتیدی راشناسایی میکند.
آتاکسی نخاعی – مخچهای نوع دو ( Spinocerebellar Ataxia Type 2, SCA2):
بیماری اتوزومال غالب که با آتاکسی پیشرونده مخچهای، حرکات غیر طبیعی چشم و در بعضی موارد فلج عضلات چشمی همراه است. بیماری معمولاً در دهه چهارم زندگی بروز میکند و طول دوره بیماری 10 تا 15 سال است. بیماری به دلیل بسط تکرارهای نوکلوتیدی CAG در ژن ATXN2 رخ میدهد. در افراد بیمار تعداد این تکرار بیشتر از 32 و در افراد نرمال کمتر از 31 است. تعدادی افراد نیز حامل الل حد واسط هستند. گزارشی از تعداد تکرار در این افراد منتشر نشده است، همچنین این افراد علائم بالینی ندارند اما امکان دارد توالی CAG در طی گامت زایی بسط یابد و فرزند بیمار متولد شود. برای تشخیص بیماری آزمایش PCR با پرایمرهای اختصاصی برای ژن ATXNN2 انجام میشود. این پرایمر الل نرمال با تکرار های حدود 16 تا 30 و الل موتان با تکرارهای بین 36 تا 52 را شناسایی میکند.
آتاکسی نخاعی – مخچهای نوع سه ( Spinocerebellar Ataxia Type 3, SCA3):
آتاکسی نخاعی- مخچهای نوع 3 به نام بیماری Machado-Joseph disease (MJD) نیز خوانده میشود. بیماری با آتاکسی پیشرونده مخچه و طیف گسترده ای از یافته‌های بالینی از جمله سندرم dystonic-rigid، سندرم پارکینسونین و یا مجموعه‌ای از سندرم دیستونیا و نوروپاتی محیطی همراه است. بسط تکرار نوکلئوتیدی CAG در ژن ATXN3 باعث بروز این بیماری میشود. تکرارهای کمتر 44 نرمال در نظر گرفته میشوند. البته 93.5 درصد افراد 31 تکرار دارند. تعدادی از اللها که تعداد تکرار در آنها مشخص نشده نیز به عنوان الل نرمال قابل جهش یافتن معرفی میشوند. این اللها هنگام گامت زایی ناپایدار هستند. 45 تا 51 تکرار در این تری نوکلئوتید نیز به عنوان الل موتان با قدرت نفوذ کم در نظر گرفته میشود. افراد حامل این الل ممکن است در طول زندگی خود هیچ علامتی از بیماری را نشان ندهند و یا بیمار شوند. تعداد تکرارها در الل های غیر طبیعی با نفوذ کامل 52 تا 86 است. در این آزمایشگاه الل نرمال با تکرارهای بین 14 تا 40 و الل موتان با تکرارهای 60 تا 85 در آزمایش PCR ویژه بررسی توالی‌های تکراری شناسایی میشود.
آتاکسی نخاعی – مخچهای نوع شش ( Spinocerebellar Ataxia Type 6, SCA6):
ششمین نوع آتاکسی نخاعی- مخچهای با بروز در دوران بزرگسالی و آتاکسی به کندی پیشرونده مخچهای، حرکات غیر طبیعی چشم و اختلال در گفتار مشخص میشود. میانگین سن بروز بیماری 43 تا 52 سالگی است. علائم اولیه شامل عدم تعادل و تلو تلو خوردن و اختلال در گفتار است که به ترتیب در 90 و 10 درصد بیماران دیده میشود. CACNA1A تنها ژنی است که در ارتباط با این بیماری شناسایی شده است. این اختلال به دلیل بسط تری نوکلوئید CAG در این ژن رخ میدهد. الل های با تعداد تکرار کمتر از 18 نرمال در نظر گرفته میشوند. الل های با 19 تکرار نیز حد واسط هستند. در افراد حامل این الل امکان بسط میوزی تکرار وجود دارد. در الل با نفوذ کامل تعداد تکرارها بین 20 تا 33 است و حاملان علائم بیماری را در طول دوره زندگی خود تجربه میکنند. شناسایی این بیماری در آزمایشگاه با روش PCR بررسی کننده توالی‌های تکراری با پرایمرهای ویژه ژن CACNA1A انجام میشود. در این آزمایش الل نرمال با تکرارهای 5 تا 20 و الل موتان با تکرارهای 7 تا 19 شناسایی میشود.
آتاکسی نخاعی – مخچهای نوع هفت ( Spinocerebellar Ataxia Type 7, SCA7):
SCA7 با آتاکسی پیشرونده مخچهای که باعث اختلال در گفتار و بلع میشود و دیستروفی شبکیه چشم و از دست دادن تدریجی بینایی همراه است. علائم بیماری در سنین پایین و حتی شیر خوارگی ظاهر میشود. ارتباط ژن ATXN7 و بیماری SCA7 مشخص شده است. بسط تکرارهای تری نوکلئویدی CAG در این ژن باعث بروز علائم بیماری میشود. افراد بیمار حامل الل هایی با بیش از 36 تکرار هستند. الل های با تکرار کمتر از 19 نرمال هستند. البته در 75 درصد موارد تعداد تکرار 10تا است. 28 تا 33 بار تکرار تری نوکلوئید CAG به عنوان الل نرمال قابل موتاسیون یافتن در نظر گرفته میشود. این افراد فنوتیپ بیماری را نشان نمیدهند اما میتوانند فرزندان بیمار داشته باشند و این امر ناشی از بسط تکرارها در طی میوز است. تکرار بین 34 تا 36 نیز الل با نفوذ کم است که با سن بروز بالاتر و علائم خفیفتر مشخص میشوند. تشخیص بیماری در آزمایشگاه با انجام آزمایش PCR شناسایی کننده تکرارهای نوکلوتیدی برای ژن ATXN7 انجام میگیرد. در این آزمایش الل نرمال با تعداد تکرار 7 تا و الل موتان با تکرار 37 تا 220 شناسایی میشود.
جواب منفی و مثبت در آزمایش
جواب منفی در این آزمایشات به طور قطع مشخص میکند که فرد حاوی ژن معیوب آتاکسی نخاعی مخچهای بررسی شده نیست. این وضعیت در یک فرد با علائم آتاکسی می‌تواند ناشی از ابتلا به سایر انواع SCA باشد. جواب مثبت در این آزمایش نیز به معنی به ارث بردن ژن حاوی توالی بسط یافته است. با این جواب نمی‌توان سن بروز بیماری در فرد و یا شدت علائم را پیش بینی کرد. این افراد ممکن است در طول زندگی خود علائم بیماری را نشان دهند و به همین جهت باید تحت نظر پزشک متخصص اعصاب باشند. بعضی از این افراد به دلیل نفوذ ناکامل بیماری هرگز علائم بیماری را نشان نمیدهند.
منابع:
1- GeneReviews
Edited by Roberta A Pagon, Editor-in-chief, Thomas C Bird, Cynthia R Dolan, and Karen Stephens
Spinocerebellar Ataxia Type1, Spinocerebellar Ataxia Type2, Spinocerebellar Ataxia Type3, Spinocerebellar Ataxia Type6, Spinocerebellar Ataxia Type7.2- International Network of Ataxia Friends (INTERNAF)3- National Ataxia Foundation (NAF)
آتاکسی فردریش
آتاکسی فردریش بیماری ارثی است که در اثر آسیب تدریجی سیستم عصبی بروز میکند. آتاکسی خود یک نوع علامت است که از عدم هماهنگی حرکات بدن ناشی میشود به طوریکه عضلات بدن به صورت خشک و نامیزان حرکت میکنند. شرایط و بیماریهای متعددی باعث بروز آتاکسی میشود. اما شایع‌ترین علت ارثی این حالت آتاکسی فردریش است.سن بروز علائم اولیه در مبتلایان به آتاکسی فردریش به طور متوسط 10 تا 15 سالگی و معمولاً زیر 25 سال است. در این بیماری بافت عصبی به ویژه در قسمت‌هایی از نخاع و اعصاب حسی بخش‌های که با مخچه در ارتباط هستند از بین می‌رود. کاهش رفلکس تاندون‌ها، اختلال در گفتار، سستی عضلات، انقباض و تشنج در اندام‌های تهتانی، از بین رفتن ( آتروفی) نورون‌های بینایی، انحنای ستون فقرات (scoliosis)، نقص عملکرد مثانه، از دست رفتن حس موقعیت یابی و حس نکردن ارتعاشات از جمله علائم این بیماری است. از جمله علائم غیر عصبی بیماری نیز آسیب عضلات قلبی است که در دو سوم بیماران دیده میشود. 30 درصد بیماران نیز به دیابت ملیتوس مبتلا میشوند. این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسد. بنابراین تنها در صورتی که هر دو والد ناقل بیماری باشند، احتمال تولد فرزند بیمار وجود دارد.
ژن FRDA یا FXN واقع در کروموزوم 9q13 در ارتباط با این بیماری شناخته شده است. طول این ژن kbp80 است و 7 اگزون دارد. این ژن کد کننده پروتئین فراتاکسین با 210 اسید آمینه است.این ژن در مبتلایان به بیماری آتاکسی فردریش جهش می‌یابد و این جهش در اکثر موارد بسط تری نوکلئوتید GAA در اینترون شماره یک است که باعث تولید پروتئینی با عملکرد ناقص میشود. تعداد این تکرارها در افراد نرمال بین 5 تا 33 تکرار است که البته 80 درصد افراد کمتر از 12 تکرار دارند (نرمال کوتاه). 15 درصد افراد نیز بین 12 تا 33 تکرار دارند (نرمال بلند)، البته تعداد افراد نرمالی که بیش از 27 تکرار دارند بسیار نادر است. الل های با 34 تا 65 تکرار نیز به عنوان پیش جهش در نظر گرفته می شوند. افراد حامل این اللها نرمال هستند اما امکان دارد هنگام
